Ngày 14 tháng 2 năm 2010, ISAF đã đưa ra thông báo rằng 2 rocket phóng từ hệ thống M142 đã rơi cách mục tiêu 300 m, giết chết 12 dân thường trong Chiến dịch Mushtarak. ISAF đã cấm sử dụng các hệ thống M142 cho đến khi một cuộc điều tra vụ tai nạn được hoàn tất.[17] Một sĩ quan người Anh sau đó nói rằng hệ thống đã xác định chính xác mục tiêu, là một cơ sở của Taliban.[18] Báo cáo nói rằng cái chết của những dân thường là do Taliban đã sử dụng họ để làm lá chắn người; tức là ISAF không hề biết đến sự tồn tại của những người dân ở vị trí đó.[19] Ngày 21 tháng 10 năm 2010, một báo cáo trên tờ The New York Times chỉ ra rằng các hệ thống M142 được sử dụng bởi NATO trong xung đột tại Kandahar nhắm vào nơi ẩn náu của các chỉ huy Taliban, buộc họ phải trốn sang Pakistan, có thể chỉ là tạm thời.[20]

Tháng 11 năm 2015, Quân đội Hoa Kỳ nói rằng hệ thống M142 đã được triển khai đến Iraq, phóng ít nhất 400 rocket vào các mục tiêu của Nhà nước Hồi giáo Iraq và Levant từ mùa hè cùng năm.[21] Các hệ thống M142 được tháo rời đã được chuyển đến Sân bay Al Asad và Sân bay Al-Taqaddum tại Khu tự trị Al Anbar. Ngày 4 tháng 3 năm 2016, hệ thống M142 của Quân đội Hoa Kỳ đã lần đầu tiên phóng rocket vào Syria để yểm trợ cho các phiến quân chién đấu với Nhà nước Hồi giáo Iraq và Levant, với các bệ phóng được đặt tại Jordan.[22]

Tháng 1 năm 2016, Lockheed thông báo rằng hệ thống M142 đã đạt được 1 triệu giờ vận hành chỉ tính riêng trong các lực lượng Hoa Kỳ, giúp hệ thống đạt được tỉ lệ sẵn sàng chiến đấu là 99%.[23]

Ngày 26 tháng 4 năm 2016, có thông tin nói rằng Mĩ sẽ triển khai các hệ thống M142 đến biên giới của Thổ Nhĩ Kỳ sát với Syria như là một phần của cuộc chiến với ISIL.[24] Đầu tháng 9 cùng năm, các hãng truyền thông quốc tế và Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ đã thông tin về việc các hệ thống M142 mới được triển khai đã khai hoả vào các mục tiêu của ISIL ở Syria gần biên giới Thổ Nhĩ Kỳ.[25][26][27]

Tháng 10 năm 2016, hệ thống M142 đã được triển khai tại Sân bay tây Qayyarah, cách 65 km về phía nam Mosul, và đã tham gia chiến đấu trong Trận Mosul (2016–2017).[28]

Ngày 24 tháng 5 năm 2018, một đợt pháo kích của hệ thống M142 đã giết chết 50 chiến binh Taliban và thủ lĩnh tại Musa Qala, Afghanistan.[29] 3 rocket đã đánh trúng một toà nhà trong khoảng thời gian 14 giây.[30]

Tháng 9 năm 2018, các lực lượng Hoa Kỳ đã hỗ trợ Các lực lượng Dân chủ Syria chiến đấu chống lại các lực lượng ISIS ở đông Syria trong Chiến dịch Deir ez-Zor (2017-2019), đôi lúc tấn công các mục tiêu của ISIS bằng rocket GMLRS 30 lần một ngày.[31][32][33][34][35] Các hệ thống được sử dụng cho chiến dịch được đặt tại Sân bay Omar, cách 25 km về phía bắc mục tiêu mà ISIS đang kiểm soát.[36]

Ngày 25 tháng 6 năm 2022, Ukraine đã bắt đầu triển khai các hệ thống M142 theo lời của tướng quân Valeriy Zaluzhnyi: "Các binh sĩ pháo binh của Lực lượng vũ trang Ukraine đã có những phát bắn chính xác vào các mục tiêu quân sự vào kẻ thù nằm trên lãnh thổ của chúng tôi, những người Ukraine".[37] Quân đội Ukraine tuyên bố rằng đợt tập kích này đã khiến 40 lính Nga chết, bao gồm một đại tá Nga tên Andrei Vasilyev. Cuộc tấn công nhằm vào một căn cứ quân sự của Nga tại thành phố Izyum.[38]